La historia de la apomorfina se remonta a las civilizadones antiguas, los Mayas utilizaban extractos de los bulbos y raíces de Nymphaea ampla, Nymphaea caerulea (especies de nenúfares una planta acuática) que contienen apomorfina para ritos religiosos, por sus propiedades afrodisíacas y alucinógenas, esto hace más de 2000 años antes de Cristo ¹. El uso médico consciente de la apomorfina, sin embargo, sólo comenzó miles de años más tarde luego que Matthiessen y Wright habían observado en 1869 un nuevo compuesto cuando la morfina era deshidratada con ácido clorhídrico y llamaron a esta nueva sustancia apomorfina ². Poco después de este descubrimiento, se reconocen las propiedades eméticas de la apomorfina; en 1891 Thumas especula que la emesis es inducida por estimulación central de los vómitos en el piso del IV ventrículo. Se empieza entonces a utilizar como emético para eliminar cuerpos extraños del esófago o para tratar intoxicaciones y en algún momento incluso para dejar de fumar ^3-5. Muchos otros usos de la apomorfina han sido descritos como sedante, anticonvulsivo, antipsicótico, así como para la dependencia al alcohol y como manejo para disfunción sexual ⁵.

En 1884 Weil fue el primero en sugerir que un derivado de la apomorfina podría ser usado como tratamiento de la enfermedad de Parkinson ^6,7. En 1891, Gee descubrió que la apomorfina podría desencadenar estereotipias en perros, roedores y otros animales que son incapaces de vomitar y a finales del siglo XIX la apomorfina se convirtió en un fármaco útil para una variedad de trastornos psiquiátricos como el delirium tremens (en la adicción al alcohol), esquizofrenia, manía, depresión e insomnio. Durante las pruebas en la dependencia al alcohol se hizo otra observación interesante: se informaron erecciones espontáneas en 30 % a 55 % de los individuos, lo que más de 100 años después, condujo a una introducción temporal en el mercado de Uprima^® como una terapia para la disfunción eréctil ^8,9. Harnack realizó en 1874 los primeros experimentos farmacológicos detallados de apomorfina en mamíferos y ranas y llegaron a la conclusión que la apomorfina actúa en diferentes centros cerebrales involucrando el comportamiento, así como el control respiratorio y cardiovascular ¹. En 1870, Pierce informó mejoría en la corea después de la inyección de apomorfina en un paciente con fiebre reumática, y en 1884 Lyon usó apomorfina regularmente en pacientes con corea, epilepsia Jacksoniana, hipo, e incluso especuló que la apomorfina podría ser útil para pacientes con enfermedad de Parkinson, como lo había reportado Weil ese mismo año; sin embargo, su utilidad en el tratamiento de los trastornos parkinsonianos no se documentó hasta las investigaciones de Lettvin, Amador y Schwab en 1951. El estudio realizado por estos autores demostró la capacidad de la apomorfina de mejorar la rigidez en animales descerebrados de experimentación, al observar que usando dosis subeméticas de apomorfina (0,6 a 0,9 mg por vía subcutánea) había mejoría de la rigidez, la debilidad muscular y del temblor, con efecto que duraba hasta tres horas. En estudios con pacientes, además referían sensación de bienestar luego de la administración de la medicina, pero con duración del efecto menor a lo observado previamente ⁴. Recomendaron entonces inyecciones subcutáneas caseras de apomorfina con la ayuda de un cuidador o una enfermera, sin embargo reconocieron las limitaciones por la corta duración del efecto e intentaron producir una formulación de duración más prolongada; en este sentido, diseñaron una formulación oral que debía ser mezclada con jugo de frutas, a pesar de lo cual, la intolerancia oral fue muy molesta y limitó su uso. En 1953, Struppler y Uexkuell en Alemania también notaron los efectos benéficos de la apomorfina subcutánea en el temblor de la enfermedad de Parkinson ⁴.

Debido a los efectos adversos periféricos a dosis más altas, especialmente náuseas e hipotensión ortostática, su uso en la práctica clínica para parkinsonismo se instauró casi 20 años después. Cotzias trató a 15 pacientes con enfermedad de Parkinson, que no habían usado la droga y que ya habían respondido a levodopa, demostrando que la apomorfina subcutánea mostraba una potencia similar sobre los síntomas parkinsonianos ¹⁰. Sin embargo, dada la corta duración, desarrolló apomorfina oral, usándola a dosis entre 150 y 1440 mg. A dosis más altas, Cotzias observó azoemia y más efectos adversos que la levodopa, lo que dificultó su uso como agente terapéutico ¹¹. Otro análogo oral de la apomorfina el N-propilnorapomorfina, se administró en dosis más bajas para evitar la nefrotoxicidad, pero era demasiado débil para aliviar los síntomas motores ¹², por lo que tampoco funcionó. Cotzias señaló que los efectos clínicos de la apomorfina y de la levodopa eran aditivos y que los efectos adversos de la apomorfina fueron menos severos en aquellos que habían recibido terapia con levodopa previamente ³.

El uso generalizado de la apomorfina en la enfermedad de Parkinson se vio obstaculizado por su pobre biodisponibilidad y perfil inicial de efectos secundarios que podían llegar a ser muy incapacitantes reflejando la actividad agonista dopa ^2,7,8,13. Para las náuseas, Corsini, et al., en 1979, mostraron que la domperidona, un antagonista de la dopamina periférica que no penetra la barrera hematoencefálica, bloquea los efectos adversos no deseados de la apomorfina, facilitando la investigación adicional con apomorfina ¹⁴. En la década de los años ochenta, con los estudios de Stibe y Obeso ^15,16, Lees y Stern demostraron finalmente que la administración de apomorfina, ya sea como un bolo o administrado por vía subcutánea, reduce significativamente los períodos OFF en la enfermedad de Parkinson hasta en un 50 %. Para mantener el beneficio prolongado era necesario mantener un flujo constante de la medicación, lo cual se lograría con un nuevo modo de administración, lo que se logró a través de una bomba portátil, aumentando significativamente la vida media de la apomorfina ¹⁷.

En los siguientes 30 años se desarrollaron múltiples estudios, que continúan confirmando la eficacia a largo plazo de la apomorfina por medio de la administración subcutánea, ya sea como rescate en forma de bolos o como infusión continua, llevando a la reducción del tiempo OFF y las discinesias en pacientes con enfermedad de Parkinson con fluctuaciones motoras complejas relacionadas con uso crónico de levodopa ⁵. En la tabla 1 se resumen los principales aspectos históricos de la apomorfina.

Tabla 1

La apomorfina es un derivado de la morfina de la clase dibenzoquinolina, que tiene una estructura molecular que en términos simples se ha descrito como una forma "rígida" de dopamina (figura 1). Esta similitud estructural le da a la apomorfina su actividad dopaminérgica y es por eso que actúa como un potente fármaco agonista de dopamina de amplio espectro y activador directo de los receptores de dopamina D1-like (D1, D5) y D2-like (D2, D3, D4) ¹⁵. Su alta potencia y afinidad por los receptores de dopamina junto con su fiabilidad y rápido inicio de acción después de la administración subcutánea, ha llevado a que la apomorfina se convierta en una herramienta clave en innumerables investigaciones en la enfermedad de Parkinson. Se ha visto que revierte el déficit motor en roedores tratados con reserpina o haloperidol, en ratas lesionadas con 6-OHDA y primates tratados con MPTP ¹⁸, reflejando la acción central de este agonista de la dopamina.

Figura 1

La apomorfina es una molécula con una amplia gama de efectos farmacológicos por su afinidad a múltiples receptores. Incluso cuando se consideran sus interacciones con receptores de dopamina, difiere de la dopamina oral y de otros agonistas de uso común. Por ejemplo, mientras que las acciones de pramipexol y ropinirol se limitan a los receptores tipo D2 (D2 y D3), ¹⁸, la apomorfina interactúa con receptores clase D1 y D2 y con todos los subtipos principales (D1, D2, D3, D4, D5) ^15,19. Es por esto que la acción de los otros agonistas dopa no es tan potente como la de la levodopa, cosa que sí pasa con la apomorfina. Por su acción sobre receptores D1, la apomorfina mejora la función vesical en estudio con roedores lo cual se ha visto reflejado en la práctica clínica ^20,21.

La menor afinidad que tiene la apomorfina sobre receptores D3/D2, comparativamente a la conocida del pramipexol y ropirinol ¹⁹, puede tener relevancia clínica, aunque actualmente se desconoce si la incidencia de discontrol de impulsos es menor cuando se administra apomorfina, en comparación con otros agonistas dopaminérgicos. La apomorfina también interactúa con los receptores 5-HT2B, con menor potencia que los derivados del ergot ¹⁵, y por lo tanto reduce el riesgo de esclerosis valvular cardiaca y alucinaciones ^22,23.

La estructura de amina policíclica terciaria, altamente lipofílica de la apomorfina, no solo le da propiedades similares a la dopamina, sino que además le permiten un rápido transporte a través de la barrera hematoencefálica. Cuando se administra por vía subcutánea se equilibra muy rápidamente entre los compartimentos periférico y central, lo que está directamente relacionado con la concentración de apomorfina en el líquido cefalorraquídeo y su eficacia clínica ²⁴. La biodisponibilidad oral de la apomorfina es muy baja, debido al metabolismo hepático de primer paso ²⁵.

La farmacocinética periférica de la apomorfina se explica tanto por la rápida, como por la corta duración de la acción observada después de la administración subcutánea, con una biodisponibilidad del 100 % por esta vía. La tasa de absorción es constante y demora 5,8+-1,9 minutos, distribución de 4,8 minutos y una vida media terminal de aproximadamente 30 minutos ²⁶. Los primeros estudios mostraron que la absorción del fármaco, el volumen de distribución, eliminación de plasma y vidas medias fueron similares para inyección subcutánea, infusión subcutánea o intravenosa ^26,27.

La concentración plasmática máxima se alcanza después de 10 a 20 minutos y en el líquido cefalorraquídeo a los 30 minutos. El efecto dura de 40 a 90 minutos, sin embargo, se ha reportado con la aplicación crónica subcutánea baja variabilidad intraindividuo, pero alta variabilidad interindividual en la absorción en relación a la eliminación, considerándose como posibles factores el sitio de aplicación, estado de la piel, porcentaje de grasa corporal, así como la técnica de aplicación ²⁷.

El perfil farmacocinético es igual tanto con la apomor-fina intermitente como con la infusión continua, aunque la elección del modo de administración difiere según el impacto que se desee tener en el control de síntomas específicos de la enfermedad. El uso del lápiz inyector, es intermitente y se usa como rescate reflejando la rápida eficacia y seguridad. La velocidad de inicio después de la inyección intermitente (entre 7 a 10 min) ^28,29 la convierte en una solución práctica para pacientes con retraso de inicio de acción de la levodopa o respuestas impredecibles a la levodopa que necesitan alcanzar un estado ON más rápido y seguro. La semivida de eliminación de la apomorfina, que es paralela a su respuesta clínica, dura alrededor de 45 a 60 min, por lo cual, generalmente no interfiere con el tratamiento diario habitual que reciben los pacientes, sino que ayuda para controlar esos momentos OFF mientras tiene efecto de la medicación usual.

Existen múltiples estudios tanto para apomorfina en administración intermitente como en bomba de infusión continua y se describen a continuación.

La eficacia de la apomorfina en el tratamiento avanzado de la enfermedad de Parkinson, específicamente en la disminución del tiempo OFF está bien establecida a través de su uso clínico desde hace varias décadas. Al igual que la levodopa, la apomorfina se usó por primera vez en la clínica cuando aún los requisitos para los diseños de los ensayos clínicos y su registro no eran tan riguroso como en la actualidad. La apomorfina se empezó a usar en Europa mucho antes de tener un ensayo clínico aleatorizado controlado, incluso actualmente no existen ensayos clínicos aleatorizados que apoyen el uso de la apomorfina en infusión. A pesar de la buena evidencia de los estudios abiertos, la apomorfina tiene desventaja cuando se compara la evidencia con otras terapias como la estimulación cerebral profunda o la infusión de levodopa intraduodenal en el tratamiento para la enfermedad de Parkinson.

La mayor parte de los datos que tenemos de la eficacia para administración intermitente se recolectó cuando se solicitaron los requisitos para su registro en la FDA. Tomados en conjunto, estos estudios dan una base de evidencia muy sólida para demostrar la eficacia de esta forma de administración. Todos estos estudios demuestran que la administración intermitente de apomorfina proporciona un alivio rápido y efectivo de los episodios OFF repentinos en la enfermedad de Parkinson avanzada ⁷. En la tabla 2 ^10,28-34 se resumen los principales estudios que demuestran la eficacia del uso de apomorfina intermitente en el manejo de la enfermedad de Parkinson avanzada. Estos estudios fueron en su mayoría realizados en centros especializados de movimientos anormales, y proporcionaron una evidencia temprana de la eficacia de las inyecciones intermitentes de apomorfina con dosis que variaron considerablemente entre ellos. Cuando se administraron "rescates rápidos" a necesidad del paciente, el tiempo ON ganado en promedio fue de 2,6 a 4 horas, con un alivio rápido a los 10 minutos en promedio y una duración del efecto de hasta 1 hora como mínimo; los estudios también demostraron que una vez se alcanza la dosis óptima no es necesario aumentar más la dosis, pues no se obtiene un beneficio adicional ⁴. En 2016 el ensayo AM-IMPAKT, estudio multicéntrico fase IV diseñado para evaluar la eficacia de la apomorfina en acinesia matutina prolongada, definida como mínimo 45 minutos de retraso en el inicio del efecto de la levodopa, durante mínimo 3 días en una semana, demostró que la reducción media del tiempo en entrar en estado ON fue de 37 minutos en promedio. Adicionalmente se vio un retraso en el inicio del efecto de la primera dosis de 46 % para levodopa vs. 7 % para apomorfina, lo cual fue clínicamente significativo, evidenciando mejoría en las escalas motoras, y en las escalas de calidad de vida ³⁵.

Tabla 2

Existen muchos estudios abiertos no controlados que evalúan la eficacia de la infusión de apomorfina como monoterapia o manejo adjunto a levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada con fluctuaciones motoras. La metodología de estos estudios es muy variable, tanto en tamaño, duración del seguimiento y los resultados recolectados. La mayoría de los estudios evaluaron la infusión en día vigil y algunos incluyeron pacientes con administración 24 horas. En conjunto todos demostraron que la infusión subcutánea de apomorfina es eficaz para disminuir el tiempo OFF, mejorando la función motora y la calidad de vida ^6,36-53. Estos estudios fueron muy variables con número de pacientes que fueron de 6 a 82, con seguimiento entre 3 y 60 meses. La disminución del tiempo OFF estuvo entre 36 y 85 %, y los resultados en cuanto a discinesias fueron variables, encontrándose desde no cambios hasta disminución de la intensidad de las discinesias del 65 %. La amplia variabilidad se atribuye a la diversidad de diseños y metodología en los diferentes estudios. Algunos estudios reportan mejoría de las discinesias luego de algunos meses con apomorfina ⁵¹; se ha sugerido que esta disminución de las discinesias está en relación con cambios plásticos en circuitos gangliobasales, por lo cual algunos autores han propuesto intentar incluso llegar a monoterapia con apomorfina en el día vigil, es decir usar terapia oral solo en la mañana temprano y en la noche ⁵⁰.

Existen múltiples estudios con evidencia clase I y II que apoyan el beneficio de la estimulación cerebral profunda y el uso de la bomba de infusión continua con levodopa intraduodenal en el manejo de complicaciones motoras en la enfermedad de Parkinson avanzada. Los resultados de la fase 3 del estudio TOLEDO con nivel de evidencia clase I (multicéntrico, aleatorizado, placebo controlado de 12 semanas), muestran que los pacientes que recibían apomorfina presentaron reducción temprana y sostenida del tiempo OFF, además de tener mayor tiempo ON sin discinesias. Este resultado demuestra de manera incontrovertible la eficacia de la apomorfina en pacientes con fluctuaciones motoras refractarias, con un excelente perfil de seguridad (TOLEDO study NCT02006121) ⁶. Por lo que es una alternativa para el manejo de la etapa avanzada de la enfermedad de Parkinson, comparable con la cirugía de estimulación cerebral profunda o la infusión intraduodenal de levodopa.

En estos estudios se ha demostrado que la apomorfina es efectiva en reducir las fluctuaciones motoras durante la mayor parte del día con una reducción del tiempo OFF que varía entre el 25 y el 80 %, similar a lo reportado con la estimulación cerebral profunda 30 a 100 % y la levodopa en infusión intraduodenal donde se ha reportado entre 40 a 80 % de reducción del tiempo OFF, resultando en una reducción promedio de 5 horas en el tiempo OFF del día vigil ^21,52,55,56.

Como se mencionó anteriormente la apomorfina ha mostrado un efecto variable en el control de las discinesias con mejorías que van desde el 0 al 70 %, mientras que con la estimulación cerebral profunda en el núcleo subtalámico y con la levodopa en infusión intraduodenal se ha reportado una mejoría marcada que va del 60 al 100 % según el estudio. Esta disminución en el porcentaje de las discinesias al parecer está relacionada con la reducción de la medicación dopaminérgica oral y la distribución de la dosis de la medicación en forma continua ²¹.

Sobre el límite de edad para cada una de las terapias es bien sabido que para la estimulación cerebral profunda el mayor beneficio se obtiene en pacientes jóvenes con más de 4 años de enfermedad y con tiempo de inicio menor a 3 años de las complicaciones motoras (EARLYSTIM) ⁵⁷, mientras que para las bombas de infusión no hay datos, aunque se sabe que son igual de eficaces a cualquier tiempo de duración de la enfermedad. Como recomendación especial, se sugiere precaución en pacientes de edad avanzada con apomorfina por riesgo de psicosis, aunque en este sentido hay un estudio que apoya el uso de apomorfina en pacientes con antecedentes de alteraciones neuropsiquiátricas tales como alucinaciones simples, relacionadas con la enfermedad de Parkinson avanzada, encontrándose similar perfil con infusión vs. medicación oral optimizada ^49,56.

Desde el punto de vista cognitivo, es bien sabido que la estimulación cerebral profunda en el núcleo subtalámico puede producir baja fluidez verbal, además el procedimiento quirúrgico por sí mismo, ya sea por efecto de la microlesión o las trayectorias de los electrodos a través de la región frontal, pueden inducir cambios cognitivos frontoestriatales. Mientras que para las infusiones tanto de apomorfina como de levodopa intraduodenal no hay estudios concluyentes sobre el compromiso cognitivo secundario a estas terapias, salvo el riesgo de estados confusionales agudos propios de la terapia dopaminérgica que pueden ser fácilmente manejados con ajuste de dosis en general ^56,58,59.

En relación a la cognición se ha demostrado que la estimulación cerebral profunda principalmente en el núcleo subtalámico puede producir reducción significativa en la fluidez verbal o inducir cambios cognitivos frontoestriatales, relacionados a la estimulación como tal, a la micro lesión o a la trayectoria de los electrodos a través de la región frontal. Mientras que para las terapias de infusión tanto de apomorfina como de levodopa intraduodenal no hay estudios concluyentes sobre la afectación cognitiva, salvo el riesgo de estados confusionales agudos propios de la terapia dopaminérgica que pueden tratarse fácilmente con ajuste de dosis en general ^56,58,59.

Para la estimulación cerebral profunda en el núcleo subtalámico hay una fuerte evidencia que apoya un impacto favorable sobre la depresión leve a moderada y la ansiedad después de 6 a 12 meses ⁵⁸, sin embargo, hay algunos reportes de efectos deletéreos como apatía, psicosis e impulsividad en estos pacientes. Con la apomorfina existe evidencia limitada sobre mejoría en el estado de ánimo y la ansiedad, pero los pacientes pueden tener un mayor riesgo de psicosis, confusión y conducta desinhibida por lo cual se sugiere precaución en pacientes con psicosis no controlada y antecedentes de trastorno de control de impulsos, aunque el riesgo de inducir alucinaciones es bajo, la apomorfina sigue siendo una opción a considerar en los pacientes con alucinaciones visuales ²³. Los datos disponibles para la infusión duodenal de levodopa no permiten conclusiones firmes sobre la seguridad neuropsiquiátricas, pero estudios abiertos sugieren que puede ser la terapia mejor tolerada, de las tres opciones, en pacientes con antecedentes de psicosis ²¹.

Desde el punto de vista de efectos adversos relacionados con el habla, se sabe que la estimulación cerebral profunda puede producir disartria e hipofonía significativa que no siempre son reversibles o ni mejoran modificando los parámetros de estimulación, mientras que con las terapias de infusión es menos probable que afecte el habla, aunque no existen datos publicados al respecto para estas últimas ⁵⁹. Existen algunas condiciones médicas que pueden ser una contraindicación para utilizar una u otra terapia. Por ejemplo, las lesiones cerebrales que interfieran con la trayectoria planeada son una contraindicación absoluta para estimulación cerebral profunda. La anticoagulación es una contraindicación relativa para la cirugía y la bomba de infusión continua con apomorfina, mientras que antecedentes de ciertas formas de cirugía abdominal podrían no permitir la realización de una gastroyeyunostomía y constituye una contraindicación relativa para la terapia con infusión intraduodenal de levodopa ^58-60.

Finalmente, debe anotarse que tanto los efectos positivos como los efectos adversos a las terapias avanzadas deben individualizarse, la estimulación cerebral profunda tiene efectos adversos inherentes al acto quirúrgico, al dispositivo implantado como a la programación que se realice. Para las bombas de infusión el escenario es diferente, por ejemplo, para la apomorfina uno de los más molestos y que pueden ser causal de retiro de la terapia es la presencia de nódulos subcutáneos y para la infusión intraduodenal de levodopa están los asociados a la gastrostomía, así como los relacionados con la sonda intraduodenal y el dispositivo perfusor directamente. Hasta el momento no se ha reportado incremento de la mortalidad con una u otra terapia avanzada, como si se ha demostrado mejoría en la calidad de vida ^21,59,61.

Dado que la apomorfina está indicada para pacientes con complicaciones motoras, uno de los criterios de inclusión más importantes para considerar esta terapia, es que el paciente tenga una buena repuesta a la levodopa, tabla 3. A continuación se definen los protocolos para dos formas de administración.

Tabla 3

El primer paso para el uso de apomorfina intermitente es definir la dosis de apomorfina que requerirá el paciente por aplicación para lograr salir de los episodios OFF, para esto se debe realizar un test de apomorfina. Se recomienda mínimo 3 días antes, iniciar manejo con domperidona a dosis de 10 mg cada 8 horas por vía oral. El día del test de apomorfina se debe administrar 20 mg de domperidona una hora antes. Se debe tomar los signos vitales antes de iniciar la primera dosis de apomorfina, poniendo énfasis en la tensión arterial, dado el efecto hipotensor de la medicación. El paciente debe asistir sin haber tomado levodopa mínimo 6 horas antes de iniciar el test, y no haber usado otro agonista dopaminérgico de liberación extendida por lo menos 24 horas antes. No es necesario ayuno para la prueba. Previo al inicio de la primera dosis se debe evaluar el estado motor OFF del paciente, se recomienda usar la UPDRS parte III o la MDS-UPDRS parte III según la experiencia y la preferencia del examinador. Se puede iniciar con dosis de 1 a 1,5 mg subcutánea de apomorfina esperando respuesta motora y observar hasta por 30 minutos. Las inyecciones se deben administrar en la parte inferior de la pared abdominal (debajo del ombligo), región anterior de los muslos, brazos, incluso en los hombros, estos sitios se deben rotar para evitar la formación de nódulos y dolor (figura 2). Para la administración se dispone de un inyector y cartuchos con la medicación que se pueden intercambiar una vez finalicen las dosis (figura 3). Los cartuchos tienen una vida media dependiendo del número de aplicaciones que requiera el paciente, pueden durar varios meses antes de requerir reemplazarlos.

Figura 2

Figura 3

El inicio de la mejoría motora usualmente viene precedida de bostezo que aparece usualmente 10 minutos posteriores a la administración de la medicación. Si no hay repuesta a los 40 minutos, se debe administrar una nueva dosis, titulando con incrementos de 1 a 1,5 mg adicionales por dosis, cada 40 a 50 minutos hasta que la respuesta sea positiva. Si a dosis de 7 mg no hay ningún tipo de respuesta se considera que el paciente es no respondedor; pero si a 7 mg la respuesta es leve, pero no comparable con su mejor estado ON conocido con levodopa, se recomienda llegar hasta 10 mg máximo para intentar optimizar la respuesta a la apomorfina. Cada vez que se vaya a administrar una dosis de apomorfina se deben controlar los signos vitales por riesgo de hipotensión y 30 minutos después de la administración de la medicación evaluar la función motora para evaluar la respuesta. Se considera positiva la prueba cuando se logra una mejoría por encima del 30 % en la escala de la UPDRS-III. La dosis para el lápiz estará determinada por la dosis a la que responde el paciente en el test de apomorfina.

El test de apomorfina también puede ser realizado de forma ambulatoria o en hospital día, en promedio los pacientes responden a dosis de 3 mg (70 % de los pacientes), por lo que se podrá realizar en una mañana. Se ha reportado inicio de efecto promedio 7,5 minutos y duración de hasta 90 minutos. La dosis usual diaria es de 12 mg (3 a 30 mg/día), y la frecuencia diaria varía entre 1 y 10 aplicaciones ^61,62.

Es necesario hacer seguimiento con diarios de fluctuaciones motoras para definir el número de dosis que usa el paciente y determinar si debe continuar con terapia intermitente o hacer cambio a bomba de infusión.

Una vez se define que el paciente cumple criterios para inicio de bomba de perfusión, debe ser referido a un neurólogo con entrenamiento en el manejo de este tipo de tratamientos; antes de iniciar, se debe contar con evaluaciones como la electrocardiograma para excluir QT prolongado, taquibradiarritmias, fibrilación auricular y contracciones ventriculares prematuras, y cuadro hemático para excluir anemia hemolítica preexistente que se relaciona en menos de 1 % al uso de apomorfina ⁶². Igual que con la administración intermitente, se debe hacer una premedicación con domperidona mínimo tres días antes del inicio de la infusión y se recomienda mantener hasta por siete más, luego del inicio de la infusión.

Según el centro, el inicio se puede hacer intrahospitalariamente o de forma ambulatoria en un hospital día; para este último escenario se recomienda que el ascenso de la dosis se haga más lento. Si se decide intrahospitalariamente se puede iniciar a dosis de 1 mg hora titulando cada 40 minutos según respuesta hasta encontrar la dosis efectiva, o hasta que aparezcan efectos adversos. Se recomienda al iniciar el primer día, bajar la dosis de levodopa a la mitad de la que viene recibiendo, para evitar la presencia de discinesias severas. Si se decide el inicio de la infusión de forma ambulatoria, se recomienda titular la dosis iniciando con infusión a 1 mg hora con incrementos de 1 mg día en la infusión hasta obtener respuesta. La duración de la infusión recomendada corresponde al tiempo en que el paciente esté despierto, usualmente 16 horas, en pocos casos se ha reportado la necesidad de apomorfina 24 horas. La dosis promedio es de 4 a 7 mg/hora. La figura 4, muestra un ejemplo del perfiisor utilizado para hacer la infusión subcutánea de apomorfina. En el seguimiento se debe optimizar la dosis hasta alcanzar un adecuado control de las fluctuaciones motoras y discinesias, este ascenso es lento y progresivo a dosis de 0,5 a 1 mg día según la respuesta clínica ⁶².

Figura 4

Para el manejo con apomorfina intermitente no es necesario el retiro de ninguna medicación dopaminérgica, dado que como se explicó anteriormente, su corta vida media permite que los pacientes tengan un buen estado ON mientras hace efecto la medicación de base sin necesidad de ajustarla.

Para el manejo con apomorfina en infusión se recomienda descontinuar previamente y de forma progresiva o durante la fase de titulación los agonistas dopa; usualmente esto no toma más de una semana dependiendo de la dosis que esté recibiendo. La levodopa usualmente es reducida luego del retiro de los agonistas dopa, aunque también se puede reducir al mismo tiempo, a medida que se sube la dosis de la apomorfina, especialmente si el paciente presenta discinesias. Si las discinesias son severas se podría llegar a descontinuar la levodopa totalmente, esto último en general puede llegar a tomar algunas semanas a meses.

Las otras medicaciones antiparkinsonianas como los inhibidores de la MAO-B, inhibidores de la COMT, amantadina o anticolinérgicos, también deben ser descontinuados de forma gradual en un lapso de pocos días ⁶².

Antes de iniciar la terapia de apomorfina es obligatorio hacer medición de la presión sanguínea en posición vertical y horizontal, así como tener parámetros basales de la función renal y hepática.

Las contraindicaciones absolutas se definen a continuación:

- Demencia severa

Contraindicaciones relativas:

- Enfermedades renales, pulmonares o cardiovasculares

La detección y manejo adecuado de los efectos adversos es clave en la adherencia y el éxito del tratamiento con apomorfina.

Uno de los efectos colaterales más frecuentes del manejo con apomorfina es la esclerosis y los nódulos subcutáneos en el sitio de inyección. Estos nódulos se presentan con relativa frecuencia, pero en general no ocasionan mayores problemas al paciente. En algunos casos, se asocian a cicatrices, decoloración de la piel, prurito, rash y dolor a la palpación. La reacción parece ser dependiente del régimen de dosificación diaria de la apomorfina, pero también puede estar relacionada con el tipo de piel, técnica de inyección o peso del paciente. Cerca del 50 % de los pacientes con terapia de inyección intermitente y la mayoría de los pacientes con terapia de infusión desarrollan estos nódulos, sin embargo, son pocos los pacientes que suspenden el tratamiento por esta causa. Fisiopatológicamente, la aparición de estos nódulos parece estar asociada a una reacción de hipersensibilidad, aunque no es claro si está relacionado con la apomorfina o con su solvente. Algunos nódulos persisten por un periodo prolongado de tiempo y se tornan lívidos ^63,64.

Es posible prevenir la aparición de estos nódulos, además pueden ser manejados fácilmente una vez son detectados, estas son algunas recomendaciones ⁶²:

- Rotación de los sitios de aplicación

Estas recomendaciones están basadas en la experiencia clínica de los expertos ⁶², no hay estudios aleatorizados que confirmen su efectividad; excepto por el ultrasonido, que sí cuenta con un estudio que apoya su uso ⁶⁵.

Afortunadamente los eventos neuropsiquiátricos son leves e infrecuentes, pero se ha descrito que en el 10 % de los casos en que se presentan pueden llegar a ser graves. Con la terapia dopaminérgica, se han observado manifestaciones como sueños vívidos, alucinaciones, psicosis o confusión en cerca del 61 %, sin embargo, con la terapia de apomorfina, debido al corto tiempo de vida media, estos síntomas son transitorios y fáciles de controlar. El riesgo de presentar efectos adversos neuropsiquiátricos es mayor con la terapia de infusión, comparado con la terapia intermitente, y mucho más, si se está llevando a cabo un protocolo de 24 horas de infusión. En algunos estudios se ha relacionado la edad, la duración de la enfermedad, el déficit cognitivo, la dosis y la duración de la terapia dopaminérgica como factores de riesgo para la presencia de efectos neuropsiquiátricos ^39,66. También es de anotar que otros estudios multicéntricos han encontrado que algunos déficits cognitivos pueden mejoran después de cambiar a la terapia de infusión con apomorfina ^50,67,68.

Para tratar los síntomas neuropsiquiátricos se pueden utilizar medicamentos neurolépticos atípicos como la clozapina (promedio 100 mg/día) o quetiapina (25 - 100 mg/ día) ⁶⁹. En caso de síntomas neuropsiquiátricos severos se debe suspender inmediatamente la apomorfina. Un estudio controlado observacional que incluyó a 12 pacientes con infusión de apomorfina y un grupo control con medicación oral, reportó que los parámetros de ánimo en el grupo con apomorfina mejoraron significativamente, mientras que los síntomas neuropsiquiátricos en ambos grupos permanecieron sin cambios; en este mismo estudio, se reportó solo un episodio de euforia hipomaniaca asociada a apomorfina ⁴⁸.

El trastorno de discontrol de impulsos puede presentarse como con cualquier otro agonista dopa, así como el síndrome de disregulación dopaminérgica, por lo que hay que estar atentos para evitar complicaciones relacionadas con estos trastornos. La apomorfina puede mejorar la disfunción eréctil para lo cual también está aprobada por la FDA, siendo de ayuda en estos casos. Sin embargo, también puede inducir hipersexualidad que puede interferir significativamente con la vida diaria del paciente y del cuidador ⁷⁰.