Introducción

La lipofuscinosis ceroidea neuronal tipo 8 (LCN tipo 8) (MIM #600143) es uno de los 14 fenotipos clínicos de las lipofuscinosis ceroideas neuronales (LCN). Las LCN son un grupo heterogéneo de enfermedades de origen genético que representan la causa más común de enfermedades neurodegenerativas durante la infancia. Su prevalencia se estima en una por millón de habitantes en Estados Unidos, sin embargo, los datos regionales son inexistentes ¹.

La LCN tipo 8 es consecuencia de una mutación en el gen CLN8 (MIM #607837), la cual se manifiesta en dos entidades clínicas distintas: la epilepsia progresiva con retardo mental (también conocida como síndrome de epilepsia del norte) y la variante infantil tardía, siendo esta última la forma más severa ¹. Las características de ambas patologías se comparan en la tabla 1.

A continuación, se presenta el primer caso reportado de LCN tipo 8, variante infantil tardía, en Colombia.

Presentación del caso

Paciente colombiana, de sexo femenino, de 11 años de edad e hija de padres consanguíneos (figura 1). Nació a las 36 semanas de gestación por cesárea, motivada por trastorno hipertensivo del embarazo y, a los 18 días de nacida, fue hospitalizada en la unidad de cuidados intensivos neonatal por sepsis neonatal de foco meníngeo.

Figura 1: Árbol genealógico de tres generaciones de la familia de la paciente Nota: se destaca que la paciente vive en un pueblo pequeño donde los apellidos se comparten entre las parejas.

Fuente: elaboración propia.

A los tres años y medio de edad, clínicamente, la paciente tenía historia de retraso global del neurodesarrollo de inicio temprano con predominio cognitivo, de conductas y del lenguaje. Desde este momento, comenzó con crisis febriles complejas y, posteriormente, crisis afebriles focales motoras derechas. Por este motivo fue atendida por Medicina General, Pediatría y Neurología Pediátrica. Se realizó un electroencefalograma (EEG) que reportó actividad epileptiforme de fondo a 7-8 Hz, dándole el diagnóstico de epilepsia a los cuatro años, por lo que se inició manejo con ácido valproico.

A los cinco años de edad no tuvo mejoría de las crisis focales, por lo que se agregó carbamazepina como segunda medicación anticrisis. La resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral realizada a esta edad se encontró normal. Al año de tratamiento, no hubo evidencia de mejoría en las crisis y se decidió añadir levetiracetam. Seis meses después, con pobre respuesta terapéutica, se optimizó el bloqueador de canales de sodio a oxcarbazepina y, posteriormente, a lacosamida, retirando el ácido valproico, determinando que la paciente cursaba con una epilepsia refractaria.

A los nueve años de edad, la paciente refirió disminución progresiva de la agudeza visual y la madre apreció que se tropezaba con los objetos. Se remitió a oftalmología y se identificó alteración retiniana con posible atrofia óptica bilateral. Se tomó una segunda RMN cerebral, documentando atrofia difusa cerebral y cerebelosa, así como hiperintensidades en la sustancia blanca por trastorno de la mielinización retardada (figura 2).

Figura 2: Imágenes de resonancia magnética cerebral (A y B: secuencia de T2 en plano axial y coronal, C: secuencia de FLAIR en plano axial y D: secuencia de T1 en plano sagital) que muestran hallazgos atróficos difusos cerebrales y cerebelosos, así como hiperintensidades en la sustancia blanca por trastorno de la mielinización retardada

Fuente: historia clínica de la paciente con autorización.

A los 11 años de edad, sus registros de EEG reportaron actividad epileptiforme frontotempo-ral bilateral de predominio temporal izquierdo. Neuropediatría remitió a la paciente al servicio de Genética Humana, donde se le indicó la realización de un panel de genes para epilepsia y ataxia por Next-Generation Sequencing (NGS) y se identificó una variante patogénica en estado homocigoto en el gen CLN8: c.792C>G (p.Asn264Lys), concordando así con el diagnóstico de lipofuscinosis ceroidea neuronal tipo 8, variante infantil tardía. Se decidió continuar el manejo con levetiracetam, oxcarbaze-pina y clobazam.

Discusión

Se presentó una paciente de 11 años con un cuadro clínico de crisis epilépticas focales refractarias al tratamiento médico, en la cual se identificó una variante patogénica en el gen CLN8, siendo el primer caso reportado en Colombia según los datos consultados.

Las LCN son entidades clínicas heterogéneas, agrupadas debido al hallazgo fisiopatológico en común que es la presencia de acúmulos de pigmentos autofluorescentes dentro de los lisosomas, lo cual corresponde a la lipofuscina. Este es un producto residual de la actividad lisosomal ^2-3.

La LCN tipo 8 se presenta por mutaciones en el gen CLN8, que se ubica en el cromosoma 8p23. Este gen codifica una proteína de membrana que se encuentra en el retículo endoplasmático y el compartimento intermediario entre el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi. A pesar de que no se ha determinado con certeza su función, se propone que la mutación en esta proteína afecta la regulación en la síntesis de esfingolípidos ^1-4.

Estas enfermedades son de distribución mundial y predominante en Europa, y algunos de los casos reportados en la literatura se resumen en la tabla 2. Esta entidad ha sido descrita en países como Irlanda, Italia, Japón, Turquía, Japón, Argentina y, ahora, en Colombia. No se ha mostrado una predilección por algún sexo y, en todos los casos revisados, las crisis mioclónicas, seguidas de las atónicas, son las más frecuentes; a diferencia de la paciente de este caso que cursó con crisis focales. Una de las descripciones más extensas de LCN8 corresponde a las familias turcas del reporte de Ranta et al. ⁵, donde se evidenció el comienzo de la clínica y de las crisis epilépticas de tipo mioclonías en todos los pacientes, alrededor de la etapa escolar. Una característica compartida en los casos fue la atrofia cerebral y cerebelosa mostrada en neuroimágenes y, en algunos pacientes, alteraciones de la sustancia blanca. Las alteraciones y el déficit que acompañan las crisis epilépticas incluyen déficit visual, retraso del neurodesarrollo, trastornos del lenguaje, de la cognición y la memoria, y trastornos de la marcha hasta el punto de la inmovilidad.

En América Latina, el único caso publicado de LCN tipo 8, variante infantil tardía, es el reporte de Beesley et al. ⁴ en Argentina, el cual contó con tres pacientes con crisis mioclónicas y atónicas, junto con las alteraciones concomitantes ya descritas, aunque no presentes en todos los pacientes. A diferencia del presente caso, el diagnóstico fue más temprano, como en otros reportes alrededor del mundo; sin embargo, en los reportes revisados, el diagnóstico tardó entre 1 y 15 años. Respecto al estudio molecular de los casos, la presente variante no ha sido reportada previamente ^4-10.

En general, el presente caso muestra similitudes clínicas y diagnósticas con los casos reportados en la literatura: se suele preservar el patrón de inicio temprano del cuadro de crisis focales, el difícil control de las crisis, la inestabilidad de la marcha, la alteración retiniana y el pobre desarrollo neuro-cognitivo con trastorno predominante del lenguaje. Un hecho importante a resaltar es la tardanza para el diagnóstico. Esto se puede explicar por la misma naturaleza de enfermedad rara, que hace tardía la consideración diagnóstica y, en sistemas de salud como el colombiano, poca accesibilidad a los servicios especializados como lo es la consulta genética. La implementación de paneles de NGS accesibles y programas de telegenética podrían reducir el retraso diagnóstico en regiones con recursos limitados.

El diagnóstico de esta patología se basa en la sospecha clínica y el apoyo diagnóstico con neuroimagen, neurofisiología, análisis molecular e incluso estudios de microscopía avanzada con biopsia de piel ¹. Actualmente no hay un manejo específico para ninguna de las entidades clínicas y el uso de medicamentos anticrisis es necesario para manejar las crisis epilépticas, aunque estas son refractarias y requieren tener un seguimiento multidisciplinario en centros especializados. El objetivo del manejo es la calidad de vida de los pacientes, incluyendo el uso de soporte para la marcha, fisioterapia y apoyo familiar para las distintas actividades afectadas por la enfermedad ¹.

Conclusión

El presente reporte documenta el primer caso conocido de LCN tipo 8, variante infantil tardía, en Colombia, identificando una variante patogénica en estado homocigoto en el gen CLN8: c.792C>G (p.Asn264Lys). Este caso destaca la complejidad diagnóstica de esta enfermedad rara, logrando un diagnóstico definitivo, casi una década desde el inicio de la presentación clínica, reflejando los desafíos en el acceso a pruebas genéticas especializadas y la escasa familiaridad con estas patologías en contextos clínicos generales.

El presente reporte resalta la importancia de considerar las LCN dentro del diagnóstico diferencial en pacientes con epilepsia refractaria de inicio temprano, alteraciones neurocognitivas progresivas y compromiso visual. La caracterización clínica y molecular de estos pacientes no solo contribuye a mejorar el reconocimiento de la enfermedad, sino que también favorece la implementación de estrategias de manejo multidisciplinario, orientadas a optimizar la calidad de vida. Finalmente, este reporte subraya la necesidad de fortalecer la disponibilidad y el acceso a estudios genéticos en países con recursos limitados para reducir los tiempos diagnósticos y mejorar el pronóstico de estos pacientes.