Nuevas sustancias psicoactivas y sus mecanismos de acción

Se presentan las características generales de las NPS según la clasificación propuesta por la UNODC por propiedades farmacológicas en seis grupos: estimulantes, agonistas de los receptores opioides sintéticos, agonistas sintéticos del receptor cannabinoide, disociativos, alucinógenos clásicos y sedantes/hipnóticos ⁷.

Agonistas sintéticos de los receptores cannabinoides

Se pueden clasificar en dos grandes grupos: los clásicos análogos del A9THC y los no clásicos, que incluyen fenoles ciclohexílicos (CP 47,497), aminoalquilindoles (JWH-018), entre otros. Estos agonistas interactúan con los receptores cannabinoides tipo 1 (CB1), localizados en el SNC, y tipo 2 (CB2), presentes en el sistema nervioso periférico. La activación del receptor CB1 produce efectos como euforia, aumento de la percepción sensorial, disminución de la percepción del dolor, incremento del apetito y alteraciones en la memoria.

Las sustancias de este grupo han mostrado una rápida expansión desde su aparición en la década de 1980, impulsada por modificaciones estructurales específicas en regiones del núcleo, el enlace, la cabeza o la cola de la molécula. Su objetivo principal es imitar los efectos del A9-tetrahidrocannabinol (THC), principal compuesto activo del cannabis.

La UNODC ha identificado ocho subgrupos dentro del grupo agonista no clásicos con estructuras químicas bien definidas y efectos psicofarmacológicos diferenciables: naftoilindoles, fenilacetilindoles y benzoilindoles, acilindoles, acilindazoles, indolcar-boxilatos e indazolcarboxilatos, indolcarboxamidas e indazolcarboxamidas, carbazoles y y-carbolinas, y N-alquilisatin-acilhidrazonas, este último de aparición reciente y aún en investigación ⁷.

Alucinógenos clásicos

Existen naturales y sintéticos, los cuales inducen estados disociativos de conciencia, percepción y sentimientos, también conocidos como "psicodélicos". Los clásicos tienen su efecto por interacción con receptores de serotonina (5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C) y dopamina (D1, D2, D3) a nivel del SNC, subdividiéndose en tres grupos: fenetilaminas alucinógenas, triptaminas y lisergamidas ⁷.

Según la UNDOC, se han reportado más de 180 fenetilaminas, de las cuales 80 se clasifican como alucinógenos clásicos, presentando, en su mayoría, un patrón de sustitución 2,5-dimetoxi en el anillo aromático, representadas por las subfamilias 2C, 2D y NBOMe ⁷.

Estimulantes

Su efecto se genera a nivel del SNC, modulando la actividad de neurotransmisores como la dopamina, la noradrenalina y la serotonina, lo cual se relaciona con sus propiedades estimulantes. Se han notificado cerca de 400 sustancias de este grupo a la UNODC, contenidas en los subgrupos de aminoindanos, oxazolinas, fenetilaminas, fenidatos, fenilmorfolinas, piperazinas y catinonas sintéticas. Estas sustancias pueden encontrarse normalmente en polvo o pastillas y se pueden administrar mediante inhalación, polvos envueltos en cigarrillos o "bombing", inyección y uso por vía rectal ⁷.

Sedantes/hipnóticos

Son depresores del SNC, cuyo mecanismo de acción se basa en el aumento de la señalización inhibitoria mediante la modulación alostérica de los receptores GABA tipo A (ácido gamma-aminobutírico), lo que genera efectos sedantes. Dentro de este grupo se encuentran las benzodiacepinas, las cuales se clasifican en ocho subgrupos específicos: 1,4-benzodiacepinas, 1,5-benzodiacepinas, imidazolbenzodiazepi nas, triazolobenzodiazepinas, 2,3-benzodiacepinas, tienotriazolodiazepinas, tienodiazepinas y oxazolodiazepinas ⁷.

Según la UNODC, en su informe reciente se han registrado más de 30 notificaciones de NSP pertenecientes, principalmente, a las familias de las 1,4-benzodiacepinas, triazolobenzodiazepinas y tienotriazolobenzodiazepinas, las cuales suelen ser utilizadas concomitantemente con opiáceos u otros depresores del SNC ⁷.

Además, se ha reportado la aparición de NSP derivadas de la metacualona, un compuesto previamente empleado por sus efectos anticonvulsivantes, anti-espasmódicos y anestésicos, entre estas variantes se encuentran la etacualona, la mebrocualona, la me-tilmetacualona y la nitrometacualona. Estas sustancias se presentan en diversas formas farmacéuticas, como tabletas, cápsulas, soluciones líquidas, entre otras ⁷.

Disociativos

Es una clase de alucinógenos que producen su efecto mediante el antagonismo de los receptores ionotró-picos de N-metil-D-aspartato (NMDA) en el SNC, clasificándose en dos grupos: tipo fenciclidina y 1,2-diariletilaminas. Actualmente existen tres NSP sujetas a fiscalización internacional: la metoxetamina, difenidina y 3-metoxifenciclidina ⁷.

Agonista de los receptores opioides

Este grupo es un depresor del SNC, a través de neurotransmisores inhibidores y receptores opioides. Existen agonistas naturales (opio, morfina), sintéticos (fentanilo, tramadol) y semisintéticos (heroína). Entre las NSP con efecto opioides, notificadas desde el 2020 al 2025, se encuentran el valerilfenta-nilo, coronfentanilo, isotonitazeno, brorfina, meto-nitazeno, etonitazepina, protonitazeno, etazeno y el 2-metil-AP-237.

Estas sustancias pueden clasificarse en cinco subgrupos: análogos del fentanilo (acetilfentanilo, bu-tirfentanilo, acrilfentanilo, carfentanilo, furanilfen-tanilo y ocfentanilo), sustancias de la serie U (las ciclohexilbenzamidas y las fenilacetamidas), nitazenos (etonitazeno e isotonitazeno), piperazinas (las cinamilpiperazinas y las fenetilpiperazina) y varios (fenetilpiperidina, brorfina, dimetiltiambuteno, etil -metiltiambuteno) ⁷.

En la tabla 1 se describen los distintos grupos farmacológicos mencionados anteriormente, junto con las NPS asociadas y sus efectos en el SNC.

A continuación se abordan algunas de las principales NSP que tienen mayor impacto en la actualidad.

NBOMe

Pertenecen al grupo de alucinógenos clásicos, derivados de 2Cfenetilamina, que estructuralmente contienen un grupo N(2metoxibencil) y se conocen generalmente como 25XNBOMes, NBOMes o simplemente "NBombs". Estas sustancias tienen como característica ser un potente agonista selectivo de la 5-HT2A y 5-HT2C, compartiendo compuestos con el LSD, la mescalina, el fly y la psilocibina. Actualmente existen más de 30 NSP derivadas del NBome vigiladas por la UNODC, dando lugar a híbridos tales como 2CBFlyNBOMe y 5APBNBOMe ⁷.

Bromazolam

Producto que fue desarrollado en 1983, con fines de investigación para tratar trastornos neurológicos (insomnio y ansiedad); con efectos sedantes y ansiolíticos. Derivado de la tienodiazepina, que es análogo de la benzodiacepina, basándose en la unión de la molécula al receptor ácido gama-aminobutírico (GABA) en el SNC, esta unión aumenta el efecto inhibidor de GABA, la ruta de administración más común es la vía oral (gomitas o tabletas) y no hay estudios en dosis de humanos, sin embargo, se categorizan en dosis con diversos efectos: ligeros 0,51 mg, comunes 1-2 mg y fuertes 2->4 mg; estos efectos se estiman que aparezcan entre los 15-45 minutos después de la administración, la duración de la acción es de 5-8 horas y los efectos posteriores pueden alcanzar de 1 a 12 horas, aunque no es claro. El bromazolam es una triazolobenzodiazepina, que es estructuralmente parecido al alprazolam y no ha sido aprobado para el uso humano ^8-9.

Flubromazepam

Su principal vía de administración es oral (tabletas, cápsulas). Esta sustancia se une al receptor GABA-A y en estudios en ratones se ha visualizado cardio-toxicidad, aunque no afecta el nivel de la proteína PAK1, biomarcador cardiaco. El inicio de los síntomas es de 15-90 minutos, con duración de la acción de 12-18 horas, e incluso hasta tres días posteriores. Su eliminación en rango de vida media es 100-106 horas por su circulación enterohepática y, tras su ingesta, el flubromazepam se metaboliza en dos fases: en la fase I se generan metabolitos como el monohidroxiato, el debromoflubromazepam y el 3-hidroxi-flubromazepam, y en la fase II se forman metabolitos glucurónidos ^10-11.

Butonitazeno

Los nitazenos son un grupo de opioides sintéticos, análogos de sustancias que se someten a la fiscalización internacional, en los últimos años con un número creciente de notificaciones y gran implicancia para la toxicología, ya que la UNODC ha informado sobre 179 casos relacionados a nitazenos y de estos el 89 % en estado post mortem¹².

Estos se identificaron por primera vez en 2019 y se conocen popularmente como ISO, englobando varios compuestos. Se dispone de poca información sobre su acción en el humano, pero se sabe de la alta eficacia en comparación con la morfina o el fentanilo. Su consumo más común es vía oral y puede ser encontrado como polvo color blanco, amarillo, marrón e incluso pastillas azules ¹³.

Los opioides liberan dopamina en el núcleo accumbens, por inhibición de interneuronas GABA del área tegmental ventral; tras estimularse el receptor, se genera inhibición de la actividad adenilciclasa, reduciendo la concentración de AMPc y la actividad proteinquinasa dependiente de AMPc o PKA, lo que resulta en disminución de la fosforilación de las proteínas ^13-14.

3-CMC

La forma de sal clorhidrato de 3-CMC perteneciente al grupo de estimulantes se vende como estándar analítico de referencia con los nombres "3-clorometaca-tinona (clorhidrato)". Las catinonas son generalmente inestables como base libre, se ha aislado 3-CMC como clorhidrato en métodos sintéticos y no existe información sobre absorción y distribución, además, el metabolismo en muestras biológicas humanas incluye dihidro-3-CMC, N-desmetil-3-CMC y N-des-metil-dihidro-3-CMC. Walther et al. demuestran que es un estimulante activo y libera transportadores de dopamina, serotonina y norepinefrina ^15-17.

Dipentilona

Denominada químicamente 1-(1,3-benzodio-xol-5-il)-2-(dimetilamino) pentan-1-ona, esta es una catinona sintética perteneciente a la familia de los estimulantes, conocida coloquialmente como sales de baño, es un estimulante fabricado en laboratorio y se relaciona químicamente con sustancias que se encuentran en la planta khat, arbusto cultivado en África oriental y Arabia. Por sus efectos estimulantes, lo usan como alternativa económica a otras drogas. Cuenta con una estrecha similitud con derivados de anfetaminas en su estructura química y afecta el SNC sobre los sistemas monoaminas, lo cual le infiere un alto potencial adictivo, genera además compromiso cardiovascular y también psiquiátrico ¹⁵. Los efectos tóxicos son evaluados debido a su reciente aparición y no hay información específica relacionada con las catinonas sintéticas y sus implicaciones ¹⁸.

2-fluorodescloroketamina

Pertenece al grupo de sustancias disociativas, se describió por primera vez en 2013, para evaluar y sintetizar nuevos fármacos anestésicos basados en ketamina y análogos. Pertenece a compuestos de las arilciclohexilaminas, su estructura general consiste en una unidad de ciclohexilamina con un grupo arilo unido al mismo carbono que la amina; la diferencia con la ketamina es que hay un átomo de flúor unido al grupo fenilo, mientras que la ketamina tiene un átomo de cloro en esa posición. Su mecanismo de acción es similar a la ketamina, aunque no hay estudios confirmados al respecto. Debido a que el halógeno es flúor, puede influir en la unión de proteínas, receptor NMDA al que se une y actúa como antagonista ¹⁹.

Al tener en cuenta las NSP mencionadas, se presentan a continuación los efectos neuropsiquiátricos y fisiológicos asociados.

Alteraciones neuropsiquiátricas relacionadas con el consumo de nuevas sustancias psicoactivas

El consumo prolongado de SPA de forma histórica se ha relacionado con secuelas neurocognitivas y neuropsiquiátricas asociadas al funcionamiento de los circuitos frontales y del sistema límbico, consistentes en cambios comportamentales y de personalidad, problemas en la memoria de trabajo, capacidad de planeación, pobre control inhibitorio, conductas de riesgo vinculadas a dificultades en el análisis de consecuencias y capacidad de aprendizaje de nueva información ²⁰.

Los trastornos relacionados al consumo de sustancias son descritos por el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales de la Asociación Americana de Psiquiatría en su quinta edición (DSM-5) y se incluyen diez clases de drogas, dentro de las que se encuentran: el alcohol, la cafeína, el cannabis, los alucinógenos, con una categoría específica para la fenciclidina, conocida por su efecto disociativo, los inhalantes, los opiáceos, los sedantes, los hipnóticos y los ansiolíticos, los estimulantes, el tabaco y otras sustancias desconocidas ²¹.

Estas drogas generan modificaciones moleculares y químicas en el SNC, específicamente influyendo en el sistema de recompensa/gratificación, que está relacionado con la sensación exacerbada de euforia y placer. Los cambios que se producen por el uso crónico condicionarían la habituación a la sustancia, es decir, la dependencia o tolerancia, necesitando de una mayor concentración para obtener el efecto deseado, por lo que promueven la adicción vinculada con componentes psicológicos que implican toda la gama de conductas compulsivas expuestas por el sujeto para obtener la sustancia, explicando así los síntomas comportamentales de las recaídas repetitivas y los fenómenos de "craving" o deseo intenso de consumo, lo cual tiene consecuencias sociales, emocionales y económicas ^21-22.

En este escenario se encuentra inmerso el circuito do-paminérgico. Sus efectos han sido descritos de forma amplia ante la elevación en la concentración de dopamina en el núcleo accumbens (NAc) y, en general, en el circuito mesolímbico y mesocortical. La figura 2 muestra las redes neuronales de la vía dopaminérgica mediante resonancia por tensor de difusión (DTI), que implica un recorrido que se origina en el área tegmental ventral (ATV), donde sus proyecciones van a dar lugar a las diferentes vías dopaminérgicas, entre ellas, la mesocorticolímbica, la cual recibe proyecciones desde el ATV hacia el NAc, y desde este hacia la corteza prefrontal, la amígdala y el hipocampo ²³.

Otro de los circuitos comprometidos de forma significativa ante el consumo de las NSP es el de la serotoninérgica (figura 3). Esta presenta dos proyecciones específicas: una caudal y una craneal o ascendente, que se proyecta desde los núcleos del rafé en el tronco encefálico y se dirige hacia los núcleos hipotalámicos y las regiones especificas del tálamo, continuando su recorrido hacia los núcleos de la base, las estructuras límbicas y las zonas corticales, entre las que se destacan las áreas frontales.

Figura 2: Vía dopaminérgica donde se muestran proyecciones de haces de sustancia blanca, a partir de mapa de colores y según convención en estudio por tensor de difusión (DTI) segmentados en DSI Studio, en plantilla ICBM 152

Nota. Método semilla en área tegmental ventral y núcleo accumbens, en corte sagital, secuencia T1, donde se observan tractos de sustancia blanca de proyección (azul), asociación (verde) y comisurales (rojo), que se distribuyen en diferentes regiones cerebrales donde se destacan fibras correspondientes a haces de vía mesolímbica, corticospinal y estriatal, área orbitofrontal, cíngulo y zonas del lóbulo temporal inferior.

DTI: difusión tensor imaging.

Fuente: elaboración propia.

Figura 3: Vía serotoninérgica donde se muestran proyecciones de haces de sustancia blanca, a partir de segmentación de tractos en estudio por tensor de difusión (DTI), en DSI Studio en plantilla ICBM 152, presentadas en mapa de colores según convención

Nota. Método de semilla en área del núcleo dorsal del rafé y región prefrontal medial, en corte sagital, secuencia T1. Se destaca la proyección hacia zonas cerebelosas, áreas talámicas y núcleos de la base, recorrido desde estructuras del sistema límbico, áreas prefrontal medial hasta posterior abarcando región cingulada y zonas parietales.

DTI: difusión tensor imaging.

Fuente: elaboración propia.

Al tener en cuenta su recorrido, esta vía es de gran importancia para la regulación emocional, el procesamiento cognitivo, participa activamente en regulaciones endocrinas, viscerales (sistema autónomo), el ciclo de vigilia-sueño, la libido, la saciedad y la temperatura corporal ²².

En relación con NPS derivadas de las benzodiacepinas, estas se emplean en escenario recreativo, con el objetivo de prolongar la acción de otras sustancias ilícitas estimulantes y potenciar sus efectos, que se acompañan de consecuencias conductuales, emocionales y cognitivas secundarias al consumo de esta molécula, como el incremento de la socialización, la relajación muscular, los sentimientos de bienestar y la euforia, estos últimos deseados en contexto de enfermedades de trastornos de ansiedad, insomnio, ataques de pánico, dolor crónico y por sus cualidades inhibitorias a nivel cerebral en síndromes convulsivos ¹¹.

Dentro de los efectos propios de la intoxicación por las nuevas benzodiacepinas, o benzodiacepinas "de diseño", se describe la sedación, la somnolencia, la pérdida del equilibrio y la coordinación, la debilidad muscular, la confusión, la ataxia, la visión borrosa, la amnesia, el mareo, el embotamiento, la letargia, la fatiga, las dificultades para mantener el habla y la atención. En dosis altas pueden inducir delirium, alucinaciones visuales y auditivas, convulsiones, estupor y coma ^11,14.

Es común el uso de nuevas benzodiacepinas en los usuarios de opioides para aumentar sus efectos y lograr sedación en la fase de descenso, así como en usuarios de psicoestimulantes, para facilitar la sedación después de una dosis extensa y aumentar el efecto sinérgico de consumidores de alcohol. El uso concomitante con otros depresores del sistema nervioso central, como los opioides y el alcohol, aumenta el riesgo de depresión respiratoria y muerte ^23-24.

Por otra parte, su uso crónico puede favorecer el desarrollo de tolerancia y abstinencia, criterios mayores dentro de los trastornos por consumo de sustancias definidos por el DSM-5. La abstinencia así definida, incluye ansiedad, insomnio, inquietud y convulsiones ²¹.

Dentro de las benzodiacepinas, se han identificado dos sustancias específicas en el grupo de las NSP, el bromazolam y el flubromazepam. Si bien la información detallada de cada una es escasa, se han descrito algunas particularidades del flubromazepam, como su poder ansiolítico, euforia leve, "blackouts" o fallas para la consolidación de nuevos recuerdos, sedación, relajación muscular y pérdida de la memoria a corto plazo ^25-26.

Los efectos inmediatos pueden incluir estados hipnóticos característicos, además, compromiso generalizado de las funciones mentales superiores ¹⁴. También se ha documentado que, a largo plazo, estas sustancias pueden comprometer las funciones dorsolaterales del lóbulo frontal, incluyendo los circuitos relacionados con el lenguaje expresivo, lo que a su vez altera la prosodia, la articulación y la fluidez del discurso, además de sus interconexiones con los núcleos de la base, asociándose a cambios motores, consistentes en ataxia. Su consumo prolongado representa un factor de riesgo para la presencia de trastornos neurocognitivos mayores o demencia en adultos ²⁷.

Por otra parte, respecto a los nitazenos u opioides sintéticos, a pesar de sus efectos similares al de los opioides en general y de tener una potencia variable, algunos son altamente potentes. Dentro de los efectos más comunes reportados por la intoxicación, se encuentran la sedación y la depresión respiratoria. Aunque hay datos limitados en los efectos clínicos del uso de los nuevos opioides sintéticos, se relacionan con euforia inicial y analgesia. A pesar de esta similitud con otras sustancias dentro del grupo, su principal diferencia es la potencia, que peligrosamente puede aumentar el riesgo de sobredosis, en especial al venderse como heroína ¹⁴.

A nivel de SNC actúan de forma preferente en el tálamo, la médula espinal y el sistema límbico, por lo que sus manifestaciones neurocognitivas incluyen disfunción ejecutiva, caracterizada por desinhibición y euforia, cambios en la regulación emocional, la memoria y el aprendizaje ²⁸.

Las catinonas tienen una actividad agonista variable en las vías dopaminérgicas, serotoninérgicas y noradrenérgicas, mientras que el agonismo dopaminérgico se asocia con el efecto psicoactivo y potencialmente adictivo de las catinonas, el agonismo noradrenérgico explica los efectos simpaticomimé-ticos y el agonismo serotoninérgico la paranoia y las alucinaciones ¹⁴.

Dentro de los efectos más comunes registrados por la intoxicación de catinonas se encuentran: agitación, taquicardia, hipertensión, inquietud, sudoración, hipertermia, paranoia, alucinaciones visuales y auditivas, delirios y síndrome serotoninérgico. No es sorprendente que la causa más común para acudir a urgencias después del uso de estas sustancias sea la agitación, dado que sus efectos psiquiátricos más frecuentes incluyen euforia, paranoia, alucinaciones visuales y auditivas ²⁹.

A pesar de que hay pocos datos relacionados con los efectos crónicos del uso de catinonas, algunos estudios en usuarios a largo plazo sugieren un aumento de síntomas psiquiátricos, incluido psicosis y compromiso por infarto de miocardio, así como todos los fenómenos propios de los trastornos por consumo de sustancias, tolerancia y abstinencia, además pueden tener efectos neurotóxicos y psicotrópicos permanentes, asociado a cambios irreversibles en la función cognitiva, de forma específica en la memoria, como consecuencia de su interacción con los transportadores de monoaminas, como dopamina, norepinefrina y serotonina, encontrándose principalmente en el núcleo accumbens y el sistema límbico ^29-30.

Entre las causas de muerte asociadas al uso de catinonas se incluyen: acidosis metabólica, falla renal aguda, falla hepática, coagulación intravascular diseminada, hipertermnia, arritmias, hiponatremia y lesiones secundarias al compromiso por delirium hiperactivo ¹⁴.

Finalmente, de manera típica se encuentran la fenciclidina y la ketamina que son sustancias tipo fenciclidina y que corresponden al grupo de los disociativos. Desarrolladas inicialmente como anestésicos y usadas por su capacidad para distorsionar las percepciones visuales y auditivas, tienen el potencial de generar la disociación del ambiente y de la persona misma ^21,25.

No hay información específica de los efectos relacionados con el uso de la 2-fluorodescloroketamina, su farmacología, metabolismo o toxicidad, sin embargo, su disposición liquida, sin olor, ni sabor, así como la amnesia asociada, hace que sea frecuente su uso en fenómenos de violencia sexual ²⁵.